Infekce Clostridium difficile / Nemoci / Clinic EXPERT

Široké používání antibiotik v Rusku během roku 2020 (v neposlední řadě kvůli pandemii viru SARS-Cov-2) vedlo k tomu, že gastroenterologové se stále častěji setkávají s komplikacemi antibiotické terapie, jako je průjem a kolitida související s antibiotiky. Jednou z nejčastějších příčin těchto poruch – 15–25 % případů – je infekce Clostridium difficile (podle nové klasifikace Clostridiodes difficile).

Clostridium difficile (C. difficile) je bakterie produkující spory, která byla poprvé popsána v roce 1935. Způsobuje širokou škálu gastrointestinálních poruch: od asymptomatického nosičství až po extrémně těžkou (fulminantní) kolitidu. Bakteriální spory, jakmile se dostanou do gastrointestinálního traktu zdravého člověka, projdou, aniž by způsobily nějaké změny. U některých zdravých jedinců lze bakterii detekovat ve vzorcích stolice, opět bez vyvolání příznaků. U lidí s rizikovými faktory dochází ke klíčení spor, což vede ke vzniku vegetativních forem C. difficile. Některé bakterie jsou schopny produkovat toxiny, což vede k rozvoji onemocnění.

Některé epidemiologické údaje.

• Incidence C. difficile ve Spojených státech je 500-700 tisíc nových případů ročně, zatímco mortalita na těžké formy dosahuje 15-20 tisíc případů ročně.
• C. difficile je hlavní příčinou nemocničních průjmů ve Spojených státech a dalších rozvinutých zemích
• V Evropě a USA je 20-27 % případů klostridiové infekce komunitních, tzn. vznikající v ambulantní fázi. Z toho téměř třetina epizod neměla v předchozích 12 týdnech žádnou indikaci k léčbě antibiotiky
• Frekvence asymptomatického nosičství C. difficile u zdravých jedinců je 2-8%, u hospitalizovaných pacientů – až 20%.

Rizikové faktory pro rozvoj onemocnění způsobených C. difficile.

1) Antibiotická terapie po dobu 8 týdnů před nástupem střevních příznaků. Antibiotická terapie zvyšuje riziko rozvoje infekce 8krát.

2) Věk nad 65 let (u ambulantních pacientů je riziko nižší než u hospitalizovaných pacientů)

3) Ústavní léčba delší než 4 týdny (a pobyt v léčebnách dlouhodobě nemocných, hospicích). Každý týden pobytu v nemocnici zvyšuje riziko infekce o 8 %. Pobyt na jednotce intenzivní péče zdvojnásobuje vaše riziko.

4) Chemoterapie a použití imunosupresiv

5) Užívání léků ze skupiny inhibitorů protonové pumpy (riziko se zvyšuje 2,9-3,6krát)

6) Souběžná onemocnění (chronické onemocnění ledvin, včetně těch vyžadujících dialýzu, mrtvice, diabetes mellitus, chronické srdeční selhání, alkoholismus, chronická obstrukční plicní nemoc, podvýživa, infekce HIV, rakovina, zánětlivé onemocnění střev atd.) a stav (těhotenství) .

Jak vidíte, antibiotika jsou na prvním místě mezi rizikovými faktory pro vznik klostridiové infekce. Nejčastěji se v praxi gastroenterologa setkáváme s poruchami spojenými s antibiotiky způsobenými C.difficile. Všechna antibiotika jsou rozdělena do tří skupin podle rizika rozvoje infekce C.difficile:

1) vysoké riziko – fluorochinolony (ciprofloxacin aj.), cefalosporiny 2 a 3 generace, klindamycin, ampicilin, širokospektrální peniciliny s kyselinou klavulanovou;

2) střední riziko – makrolidy, trimethoprim/sulfamethoxazol, sulfonamidy, jiné peniciliny;

3) nízké riziko – aminoglykosidy, bacitracin, metronidazol, teikoplanin, vankomycin, rifampicin, chloramfenikol, tetracyklin, karbapenemy, daptomycin, tigecyklin.

Cesty infekce a patogeneze.

C. difficile je v životním prostředí rozšířená a přenáší se fekálně-orální cestou. Jak již bylo zmíněno výše, bakterie tvoří spory, které v neaktivní formě přetrvávají dlouhou dobu v prostředí. Odolnost spór vůči vysokým teplotám, ultrafialovému záření a antibiotikům činí bakterie velmi životaschopnými.

Spóry mohou přetrvávat v gastrointestinálním traktu člověka a po úspěšné léčbě způsobit recidivu infekce C. difficile.

Ohniska infekcí v nemocnicích jsou způsobena přenosem spór rukama zdravotnického personálu nebo pečovatelů (včetně příbuzných). Spory C. difficile byly nalezeny v odděleních poloviny infikovaných jedinců.

Patogenita C. difficile je způsobena přítomností dvou toxinů – toxin A и toxin B. Bakterie, které neprodukují toxiny, nezpůsobují onemocnění. Některé bakterie produkují pouze toxin B, některé produkují oba toxiny. V posledních letech byly popsány kmeny bakterií, které mohou produkovat i duální toxin (CDT).

Poté, co spory vstoupí do lidského gastrointestinálního traktu, vyklíčí a vytvoří vegetativní formy bakterií. Dále dochází k adhezi (přilnutí) bakterií k epiteliálním buňkám tlustého střeva a produkci toxinů. Důležitou roli hraje narušení konkurence normální střevní mikrobioty, která se po antibiotické léčbě mění.

Toxin A způsobuje zánět sliznice tlustého střeva a sekreci tekutin, což je spojeno s rozvojem vodnatého průjmu při infekci C.difficile.

Toxin B toxické pro buňky, a to nejen pro střeva. Zvýšená produkce tohoto toxinu může v těžkých případech onemocnění vést k rozvoji komplikací a poškození jiných orgánů a systémů (například kardiovaskulárního).

Klasifikace nemocí způsobených C.difficile.

Podle Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize (MKN-10) je nemoc kódována jako „enterokolitida způsobená C. difficile“ (kód A 04.7).

Ruská gastroenterologická asociace ve svých doporučeních z roku 2016 identifikuje následující projevy nemoci spojené s C.difficile v závislosti na závažnosti jejího průběhu:

1) Mírný/střední – průjem (3krát nebo vícekrát denně neformovaná stolice) v kombinaci s bolestí břicha

• vodnatý průjem s krví
• snížené hladiny albuminu v krvi
• zvýšený počet bílých krvinek
• bolest při palpaci břicha
• 3) Složitý průběh

4) Relaps onemocnění – opětovný rozvoj příznaků za méně než 8 týdnů po ukončení terapie.

Následující prohlášení o diagnóze u pacienta s infekcí C. difficile se zdají sporné:

1) „Průjem související s antibiotiky“ – pouze asi 20 % případů poruch stolice po antibiotikách je spojeno s C.difficile“

2) „Pseudomembranózní kolitida“ – pouze v 50 % případů jsou „pseudomembrány“ detekovány ve střevě a pouze u těžké kolitidy.

Dokud nebudou získána nová data, můžete používat termín navržený Ruskou gastroenterologickou asociací: „C.difficile-associated disease“. Logická se jeví i popisná diagnóza průjmu souvisejícího s C.difficile nebo kolitidy související s C.difficile v závislosti na závažnosti onemocnění.

Klinický obraz nemoci spojené s C.difficile.

1. Poruchy stolice, jako je průjem. Stolice je řídká, často vodnatá, někdy s hlenem/krví. Symptomy se často objevují po expozici příčinnému faktoru (například antibiotikům), v průměru po 5-10 dnech. Byly popsány případy debutu poruch stolice od prvních dnů léčby a dokonce i 10 týdnů po ukončení antibiotické terapie.
2. Bolest břicha se vyskytuje u pacientů s těžkým onemocněním
3. Ztráta váhy
4. U závažnějších onemocnění spojených s C.difficile se může objevit zvýšená tělesná teplota
5. Komplikace jako toxická střevní dilatace a perforace se vyskytují vzácně.
6. Extraintestinální projevy jako artritida a kožní abscesy jsou u těžké (fulminantní) kolitidy způsobené C. difficile vzácné

Diagnóza onemocnění spojeného s C.difficile.

1. Vyšetření stolice. Vzorkem stolice pro nejlepší diagnózu infekce C. difficile je nezformovaná (nejlépe tekutá) čerstvá stolice. Pro osoby s neprůchodností střev a absencí stolice – střevní stěr.

Současné metody diagnostiky infekce C. difficile ve stolici zahrnují:

A. Polymerázová řetězová reakce (PCR) pro diagnostiku kmenů C. difficile produkujících toxiny.

Výhody: metoda s vysokou specificitou a senzitivitou, v mnoha doporučeních je považována za „zlatý standard“ diagnostiky. Krátké dodací lhůty.

Omezení: vyžaduje specializovanou laboratoř pro molekulárně genetickou diagnostiku. Může být příčinou nadměrné diagnózy, protože nedetekuje samotné toxiny ve stolici, ale pouze bakterie, které je mohou produkovat.

B. Enzymově vázaný imunosorbentní test (ELISA) stolice k detekci toxinů A a B C. difficile.

Výhody: nejdostupnější metoda, poměrně vysoká specificita.

Omezení: nízká citlivost, tzn. ne všechny případy zjevné infekce budou testem detekovány. Citlivost závisí na typu testovacího systému. Ne všechny komerční testovací systémy detekují toxin B.

B. Studium glutamátdehydrogenázy (GDH) ve stolici.

HDD je enzym produkovaný C. difficile.

Výhody: vysoká citlivost a specificita metody. Velmi rychlý výzkum (až 30 minut).

Omezení: HDD je produkován jak toxigenními, tak netoxickými kmeny C. difficile. V Rusku je tato metoda stále prakticky nedostupná.

2. Endoskopická diagnostika tlustého střeva (kolonoskopie).

U průjmu souvisejícího s C.difficile jsou změny na sliznici tlustého střeva obvykle nespecifické: otok, hyperémie (zarudnutí), někdy ve formě ložisek.

U kolitidy spojené s C.difficile, kdy je střevní zánět závažnější, mohou být zjištěny eroze a vředy. Těžký zánět je doprovázen tvorbou „pseudomembrán“. Jsou to žlutozelená, bíložlutá nebo růžová ložiska na sliznici, která se obtížně oddělují. Pseudomembrány jsou detekovány pouze v polovině případů kolitidy způsobené C. difficile ve všech ostatních situacích je endoskopický obraz zánětu málo specifický. To vede k nesprávným diagnózám: ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, zvláště pokud nebyla indikace k užívání antibiotik.

Léčba onemocnění spojeného s C.difficile.

1. Postupy pro izolaci pacienta a prevenci šíření infekce (relevantní v nemocnici):

• mytí rukou mýdlem a tekoucí vodou pro všechny návštěvníky, kteří přijdou do kontaktu s pacientem (návštěvníci i personál) – odstranění spor bakterií C.difficile z pokožky rukou
• používání rukavic a plášťů zaměstnanci a návštěvníky
• přidělení samostatné místnosti a toalety (pokud to není možné, použijte nádobu)
• denní ošetření vodorovných povrchů na oddělení a vybavení roztoky s obsahem chlóru

2. Léčba onemocnění zahrnuje:

• vysazení antibiotika, které způsobilo infekci C.difficile (kromě život ohrožujících situací)
• užívání antibiotik k léčbě infekce C.difficile: vankomycin, metronidazol, fidaxomicin*
• fekální transplantace (transplantace stolice)* – při neúčinnosti standardní terapie nebo při častých recidivách infekce přesahuje účinnost 90 %.
• chirurgická léčba (kolektomie) v případě extrémně těžkého onemocnění a/nebo neúčinnosti všech léčebných metod

* není registrován v Ruské federaci

Prevence infekce C. difficile.

1) Používejte antibiotickou terapii pouze v indikovaných případech

2) Použijte minimální účinnou dobu antibiotické léčby

3) V současnosti dostupné vědecké údaje o účinnosti pro- a probiotik v prevenci rozvoje infekce C. difficile jsou nedostatečné. Existuje jen málo důkazů pro Saccharomyces boulardii.

Předpověď

Záleží na závažnosti onemocnění. Mírné/střední formy onemocnění spojeného s C.difficile jsou často snadno léčitelné a neopakují se. Těžký (fulminantní) průběh může vyžadovat intenzivní péči a dokonce i chirurgický zákrok.

Clostridia difficile (lat. Clostridioides difficile, tradiční název Clostridium difficile, synonymum Peptoclostridium difficile) je druh všudypřítomné bakterie. Infekce způsobené Clostridioides difficile, jsou hlavní příčinou průjmů a úmrtnosti v nemocnicích.

Clostridia difficile v moderní taxonomii* bakterií

Druh Clostridium difficile donedávna patřil do rodu Clostridia (Clostridium), která je součástí rodiny Clostridiaceae, objednat Clostridiales, Třída Clostridia a byl povolán Clostridium difficile. V poslední době se místo tohoto druhu v taxonomii bakterií několikrát změnilo, byl přeřazen do rodu Peptoclostridium, přidělil jméno Peptoclostridium difficile, a v roce 2016 přešel do nově organizovaného klanu Klostridioidy který byl zařazen do rodiny Peptostreptococcaceae, stejné pořadí Clostridiales a třída Clostridia, Typ Firmicutes, Skupina Terrabacteria, království bakterií a proto se stal známým jako Clostridioides difficile (platný ekvivalentní název Clostridium difficile.

*Z důvodů jistoty a snadného použití se řídíme taxonomií Národního centra pro biotechnologické informace Spojených států amerických, aniž bychom tvrdili, že je jakkoli lepší nebo horší než ostatní.

. Obecné informace

Clostridioides difficile – grampozitivní, sporotvorné přísně anaerobní bakterie, tvarované jako velké protáhlé tyčinky s vybouleninou uprostřed. Clostridioides difficile schopné dlouhodobě přetrvávat ve vnějším prostředí. Jeho výtrusy jsou odolné vůči tepelnému zpracování.

Clostridioides difficile Je přirozeně odolný vůči většině antibiotik.

• toxin A (enterotoxin)
• toxin B (cytotoxin)
• protein, který inhibuje střevní motilitu

u zdravého člověka

Clostridium difficile jsou součástí normální mikroflóry gastrointestinálního traktu (obývají především tlusté střevo, ale lze je nalézt i v tenkém střevě a dutině ústní) a ženského genitálního traktu a někdy i kůže. Clostridium difficile je přítomna ve střevech přibližně poloviny novorozenců a u 3–15 % zdravých dětí starších 2 let a dospělých. Množství Clostridium difficile v normální střevní mikroflóře zdravého dospělého člověka nepřesahuje 0,01–0,001 %. Při užívání antibiotik se však toto druhé číslo může zvýšit na 15–40 %.

Průjem související s antibiotiky a pseudomembranózní enterokolitida způsobená

Průjem spojený s antibiotiky (AAD) je jednou z komplikací, která se vyskytuje u 5–25 % pacientů užívajících antibiotika. Clostridium difficile není jedinou příčinou AAD, i když je poměrně častá (asi jedna třetina případů). AAD může být také způsobeno Salmonella spp., Clostridium perfringens typ A, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, houby rodu candida a další mikroorganismy. AAD je jednou z rozšířených nozokomiálních infekcí. Jen v USA je ročně registrováno až 1 milion případů AAD. Navzdory významnému přepravě Clostridium difficile, kojenci prakticky netrpí AAD způsobenou Clostridium difficile.

Výskyt AAD je dán tím, že antibiotika potlačují nejen patogenní, ale i normální střevní mikroflóru, která za normálních podmínek brání patogenním a oportunním mikroorganismům v množení. V důsledku vlivu antibiotik na normální mikroflóru se zvýšil počet patogenních a oportunních mikrobů rezistentních vůči lékům (vč. Clostridium difficile) v lidském těle se může výrazně zvýšit.

Příčinou AAD může být téměř jakékoli antimikrobiální činidlo, ale výskyt onemocnění výrazně závisí na typu antibiotika (a je téměř nezávislý na dávce). Nejčastěji je AAD způsobena užíváním klindamycinu, cefalosporinů a ampicilinu.

Projevy AAD se pohybují od mírného průjmu až po těžkou enterokolitidu nazývanou „pseudomembranózní kolitida“. Příčinou pseudomembranózní kolitidy je v naprosté většině případů infekce. Clostridium difficile.

Hlavním rizikovým faktorem pro výskyt těžkých forem AAD způsobených Clostridium difficile je antibiotická terapie. I jediná dávka širokospektrého antibiotika bez ohledu na dávku a způsob podání může vést k rozvoji AAD a pseudomembranózní kolitidy. Rizikovým faktorem je také dlouhá hospitalizace, zejména na stejném oddělení s nosiči Clostridium difficile.

Pseudomembranózní kolitida (Bunova S.S. et al.)

Pseudomembranózní kolitida je charakterizována hojným, častým vodnatým průjmem, někdy s příměsí krve, hlenu a hnisu. Průjem zpravidla provází horečka, teplota zvýšená na 38,5–40 °C, středně silné nebo intenzivní bolesti břicha křečovitého nebo trvalého charakteru. Úmrtnost při absenci léčby u pacientů s pseudomembranózní kolitidou je 15–30 %

Vlastnosti infekce Clostridium difficile jsou jeho časté recidivy – v průměru 20–25 %, jejichž příčina je spojena s přítomností spór ve střevech Clostridium difficile nebo re-infekce. Obvykle po léčbě nastává zotavení nebo zlepšení, ale ve dnech 2–28 (průměrně 3–7 dní) dojde k relapsu, identickému s počáteční epizodou.

Diagnostika a léčba AAD způsobené

Hlavní škodlivé faktory lidského těla při onemocněních způsobených Clostridium difficile jsou toxiny A a B. Ne všechny kmeny Clostridium difficile produkovat tyto toxiny. Aby bylo možné detekovat infekci toxigenními kmeny Clostridium difficile provést vyšetření stolice na přítomnost toxinů A a B nebo vyšetření stolice – kultivace Clostridium difficile. Normálně by výsledky testů měly být negativní.

Pokud je zjištěna AAD, antibiotikum, které způsobilo onemocnění, musí být vysazeno. Léčba závažných případů AAD a pseudomembranózní kolitidy zahrnuje léčbu vankomycinem nebo metronidazolem, na které je většina kmenů citlivá Clostridium difficile. Užívání léků proti průjmu a spazmolytik není povoleno kvůli riziku vzniku závažné komplikace – toxického megakolonu.

Účinným probiotikem je Enterol, který obsahuje lyofilizované kvasinkové plísně. Saccharomyces boulardi, které mají přímý antimikrobiální účinek proti nejen Clostridium difficile, ale i další mikroorganismy, které mohou AAD způsobovat. K prevenci rozvoje AAD a obnovení střevní mikroflóry po vysazení antibiotika (vankomycin nebo metronidazol) se používají léky obsahující kmeny zástupců přirozené mikroflóry: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium a další (Linex, Bifiform atd.).

• Lactobacillus casei DN-114 001 ve fermentovaném mléce s Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus10 10 Někdy 2krát denně
• Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium bifidum (speciální kmeny) – každý 2 x 10 10 Cfu, 1krát denně
• Saccharomyces cerevisiae (boulardii). Věk 1 rok – 2 x 10 10 Cfu denně
• Oligofruktóza – 4 g, 3krát denně, 4 g.

Antisekreční léky jako příčina průjmu souvisejícího s

V současné době je prokázána souvislost mezi léčbou antisekrečními léky a rozvojem Clostridium difficile– přidružený průjem

Existují studie, které ukazují, že u pacientů užívajících inhibitory protonové pumpy (PPI), používané k potlačení tvorby žaludeční kyseliny, je výskyt průjmu spojeného s infekcí Clostridium difficile, zvyšuje o 65 % (Samsonov A.A., Odintsova A.N.). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) vydal 8. února 2012 prohlášení, ve kterém varoval pacienty a lékaře, že užívání inhibitorů protonové pumpy může zvýšit riziko Clostridium difficile– související průjem. U pacientů užívajících PPI, kteří mají přetrvávající průjem, by to mělo být považováno za možnou diagnózu Clostridium difficile– související průjem.

Existuje také souvislost mezi terapií H2 blokátory a Clostridium difficile– související průjem. Navíc u pacientů, kteří navíc dostávali antibiotika, je pravděpodobnost vzniku takového průjmu mnohem vyšší. Počet pacientů, kteří mají být léčeni H2 blokátory na případ Clostridium difficile-průjem spojený do 14 dnů po propuštění z nemocnice u pacientů užívajících nebo neužívajících antibiotika byl 58 a 425 (Tleyjeh IM et al, PLoS One. 2013;8(3):e56498).

je příčinou nemocničních infekcí

Clostridium difficile je nejčastější příčinou gastrointestinálních infekcí získaných v nemocnici. V USA tvoří až 90 % všech případů infekcí gastrointestinálními chorobami během pobytu v nemocnici (nebo přibližně 1 případ gastroenteritidy v důsledku nozokomiální infekce Clostridium difficile na 1000 hospitalizovaných). Hlavní cesta přenosu patogenů je entero-orální, často od pacienta rukama zdravotnického personálu a prostřednictvím kontaminovaného lékařského vybavení nebo předmětů z prostředí k jinému pacientovi.

Antibiotika aktivní proti

Antibakteriální činidla (ta popsaná v této referenční knize) aktivní proti Clostridium difficile: vankomycin, metronidazol, rifaximin, tetracyklin, doxycyklin, linkomycin. Clostridium difficile rezistentní na ciprofloxacin.

Bezlotoxumab: Nový lék k prevenci recidivy infekce

Dne 21. října 2016 schválila americká FDA nový lék pro použití ve Spojených státech k prevenci relapsů infekce Clostridium difficile u pacientů starších 18 let – bezlotoxumab, obchodní název Zinplava. Bezlotoxumab je monoklonální protilátka určená k neutralizaci toxinu B Clostridium difficile.

Registrantem je společnost Merck & Co., Inc. (USA).

V Rusku, stejně jako v zemích Evropské unie, není bezlotoxumab registrován.

Bezlotoxumab je zařazen do ATC od roku 2017. Je zařazen do skupiny „Imunoglobuliny J06B“ a byl mu přidělen nový kód J06BB21.

v MKN-10

Clostridium difficile uvedené v Mezinárodní klasifikaci nemocí MKN-10, v „I. třídě. Některá infekční a parazitární onemocnění (A00-B99)“, v bloku „A00-A09 Střevní infekce“, v položce „A04.7 Enterokolitida způsobená Clostridium difficile (Clostridium welchii)“, který má vysvětlení: Intoxikace jídlem způsobená Clostridium difficile. Pseudomembranózní kolitida.

Zdroje pro zdravotníky týkající se úlohy ve fyziologii a patofyziologii člověka a výskytu průjmu souvisejícího

Oficiální informace, články, abstrakt

• FDA říká, že průjem spojený s Clostridium Difficile může být spojen s inhibitory protonové pumpy. Vydání z 08. února 2012.
• Katz PO, Gerson LB, Vela MF Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am J Gastroenterol 2013; 108:308-328. Shrnutí v ruštině.
• Fominykh Yu.A. Poruchy hybnosti a poruchy střevní mikrobioty jako gastroenterologický shluk metabolického syndromu: patogenetický a klinický význam. Abstrakt dizertační práce pro titul doktor lékařských věd, 14.01.04 – Vnitřní nemoci. PSPbSMU pojmenované po. akad. I.P. Pavlova, Petrohrad
• Alieva A.M., Shuleikina I.M., Napalkova N.N. a další.Poškození jícnu u pacienta, který podstoupil totální gastrektomii pro adenokarcinom žaludku // Materiály XXIII. United Russian Gastroweek. RZHGGK. 2017. T.XXVII. č. 5. adj. 50 C. 4..

Video

Na webu GastroScan.ru v sekci „Video“ je podsekce pro pacienty „Populární gastroenterologie“ a podsekce „Pro lékaře“ a „Pro studenty a rezidenty medicíny“, které obsahují videozáznamy zpráv, přednášek, webinářů v různých oblastech gastroenterologie pro zdravotnické pracovníky a studenty medicíny.